En ces temps de libéralisation pré-électorale, donc éphémère, des contraintes imposées à la population française, le florilège de mensonges lénifiants colportés pour magnifier les vaccins à ARNm s’écrit toujours, il faut bien prévoir l’acceptabilité des nombreuses doses futures. Il en est ainsi de l’impossibilité de la moindre rétro-transcription de l’ARN de ces protéines « vaccinales » ou virales dans le code génétique de son receveur, déclaré telle par les porte-voix des industriels bien que jamais vérifiée avant la commercialisation des vaccins. Voici une petite leçon de biologie, fort bienvenue, à l’usage des généticiens en herbe qui, malgré tout, demeurent les seuls que la presse grand public souhaite relayer. Signée par notre formidable Emma Kahn, quel gage ultime de qualité… Bonne lecture. 

 

Résumé

Deux publications récentes ont fait beaucoup de bruit car elles laissent penser que la rétrotranscription de l’ARN viral ou vaccinal et son intégration dans le génome humain ne sont pas totalement impossibles. La transformation (rétrotranscription) de l’ARN en ADN a été reconnue comme possible dès 1956 par Francis Crick et a été prouvée il y a plus de 50 ans.
L’étude PNAS d’avril 2021 montre que des parties du génome du virus SARS-CoV-2 peuvent être rétrotranscrites et s’intégrer sous forme d’ADN dans le génome de cellules humaines. L’étude CCMB de février 2022 tend à montrer que l’ARN du vaccin peut être rétrotranscrit en ADN dans une lignée de cellules humaines d’hépatome en culture.
Des études poussées concernant cette rétrotranscription et intégration génomique auraient dues être menées en amont avant la phase de commercialisation et même avant les essais cliniques des vaccins à ARN. S’ils sont avérés, ces phénomènes pourraient expliquer les maladies auto-immunes dues à la présence de protéines chimères virales-humaines et les diagnostics positifs de PCR après le rétablissement, ainsi que l’apparition soudaine ou la réactivation de certains cancers.

 

Introduction

Il est paru 2 articles scientifiques qui ont eu beaucoup d’échos dans la presse généraliste.
L’un étudie la possibilité de l’intégration de l’ARN du virus SARS-CoV-2 dans le génome des patients, l’autre la possibilité de la rétrotranscription en ADN de l’ARNm du vaccin anti-Covid-19 dans une lignée de cellules d’hépatome humain en culture.

Le premier est paru en avril 2021 dans la prestigieuse revue PNAS et personne ne conteste l’expertise des auteurs dans leur domaine. [1]

L’autre émane d’une équipe suédoise et est paru dans CCMB en février 2022 (donc après revue par les pairs) [2]

La presse de vulgarisation scientifique s’est empressée d’affirmer à la suite de ces deux articles que l’ARNm du vaccin ne pouvait pas s’intégrer dans le génome humain. [3]

Nous allons analyser ces 2 publications et voir ce que l’on peut en déduire : la conclusion ne peut être aussi péremptoire que celle de la presse grand public !

Un peu de biologie moléculaire

Historiquement Francis Crick l’un des co-découvreurs de la structure de l’ADN avec James Watson en 1953 (Prix Nobel avec Maurice Wilkins en 1962) a semé involontairement la confusion pour de longues années lorsqu’en 1956 il a parlé du « dogme central de la biologie moléculaire ».
– « Une fois que l’information séquentielle est passée dans la protéine, elle ne peut plus en sortir. »

En réalité, le « dogme central » était tout sauf un dogme. Crick a déclaré plus tard qu’il n’avait pas bien compris le sens du mot « dogme »Jacques Monod a dû lui expliquer exactement ce que cela signifiait. Une indication de la véracité de cette affirmation peut être vue dans la conférence lorsqu’il déclare que le nom qu’il a inventé souligne la nature spéculative de l’idée – un dogme n’est pas spéculatif.

Le “dogme” concerne la traduction de l’information de l’ADN en protéines, ce terme a été associé par erreur au reste de l’article.

Pour Crick, il existe clairement quatre types de transfert d’information : ADN > ADN (réplication de l’ADN), ADN > ARN (la première étape de la synthèse des protéines), ARN > protéine (la deuxième étape de la synthèse des protéines) et ARN > ARN (les virus à ARN se copiant eux-mêmes).

Il y avait deux étapes pour lesquelles il n’y avait aucune preuve mais que Crick pensait possibles (d’où les lignes en pointillés dans la figure) : ADN > protéine (ce qui signifierait que l’ARN ne participe pas à la synthèse des protéines) et ARN > ADN (structurellement possible, mais à l’époque, il n’y avait pas de fonction biologique perceptible).

Aujourd’hui, les étudiants apprennent souvent, à tort, que le dogme central est quelque chose comme « ADN > ARN > protéine »

Synthèse des protéines : Ce qui est admis aujourd’hui

 

L’ADN est transcrit dans le noyau en ARN qui sort du noyau, il se lie aux ribosomes dans le cytoplasme de la cellule.
L’ARN va être traduit en protéines
Les ribosomes ont un rôle enzymatique et permettent la synthèse des protéines avec l’intervention des ARN de transfert qui sont spécifiques de chaque acide aminé et vont enfiler ces acides aminés comme des perles sur un collier selon la séquence de l’ARN. Chaque ARNt se fixe spécifiquement sur un groupe de 3 nucléotides

Ceci est la voie principale décrite par F. Crick mais il existe d’autres chemins possibles entre les molécules d’acides nucléiques, en particulier la rétrotranscription de l’ARN en ADN.

La première protéine ayant un rôle d’enzyme transcriptase inverse a été découverte en 1970.
Donc cette possibilité est connue depuis longtemps mais elle est toujours admise avec réticence du fait de l’emploi erroné du mot dogme par F Crick.

L’étude PNAS

Cette étude du MIT (Massachussets Institute of Technology) parue dans la prestigieuse revue PNAS [1] montre que des parties du génome du virus SARS-CoV-2 peuvent être rétrotranscrites et s’intégrer sous forme d’ADN dans le génome de cellules humaines en culture. Les auteurs apportent aussi des preuves de l’intégration dans des cellules recueillies après autopsie sur des patients atteints de la Covid-19. Il s’agit de tissus de poumon, cœur, cerveau et estomac.

L’enzyme capable de rétrotranscription et intégration est LINE-1 (LINE [long interspersed repetitive element] ou L1) présente dans tous les tissus humains, y compris les tissus humains âgés et les cellules cancéreuses, l’expression de cette protéine est régulée à la hausse dans les infections virales ou par une forte quantité de cytokines.
LINE-1 est capable de rétrotranscrire l’ARN en ADN et de l’intégrer dans le génome (elle a une activité endonucléase). [4]

Les auteurs donnent des arguments forts contre la possibilité que ce soit dû à un artéfact :
– Dans certains échantillons de patients, les lectures virales à brin négatif représentaient 40 à 50 % des séquences d’ARN viral totales et une fraction similaire des lectures chimériques contenait des séquences d’ARN viral à brin négatif, ce qui suggère que la majorité, sinon la totalité, des ARN viraux de ces échantillons provenaient de séquences virales intégrées et non d’ARN subgénomique produit en phase aigüe de l’infection. S’il s’était agit d’ARN subgénomique la proportion aurait été beaucoup plus faible.
– Le site de reconnaissance consensuel de l’endonucléase LINE1 était présent aux deux extrémités de l’ADN hôte qui flanquait les séquences virales.
Les séquences intégrées sont proches de l’extrémité 3′ du génome viral, donc un virus infectieux ne peut être produit à partir de telles séquences subgénomiques intégrées du SRAS-CoV-2.

D’après Science [5], les critiques du preprint de ce papier ont été prises en compte par les auteurs (qui ont collaboré avec un des principaux critiques) : la conclusion est que l’intégration du génome du virus ne peut s’expliquer par un artefact de laboratoire et que cette étude rapporte des indices d’intégration du SRAS-CoV-2 dans des tissus provenant de patients vivants et autopsiés dans le cadre du COVID-19.

Plus précisément, les chercheurs ont découvert des niveaux élevés d’un type d’ARN qui n’est produit que par l’ADN viral intégré, lorsque la cellule lit sa séquence pour fabriquer des protéines.

D’après Science [6], dans cette étude, les auteurs, dont personne ne conteste l’expertise en ce domaine, montrent que dans certaines conditions, une enzyme des cellules humaines (LINE-1 qui fait partie des rétrotransposons que le génome humain a intégrés) est capable de transformer l’ARN du SARS-CoV-2 et de l’intégrer dans le génome de la cellule infectée.
Il faut pour cela que la cellule possède une quantité de LINE-1 exprimée supérieure à ce qui est observée normalement. On sait que l’infection virale peut déréprimer l’expression de LINE-1 (ce qui est possible avec toutes les infections virales, donc la vaccination pendant ou après l’infection virale peut augmenter les risques de rétrotranscription et d’intégration de l’ARNm dans le génome, si cette dernière est prouvée).

Cette intégration peut expliquer les maladies auto-immunes dues à la présence de protéines chimères virales-humaines et les diagnostics positifs de PCR après le rétablissement.

Ce processus ne produit pas de virus infectieux : les auteurs voient des insertions de longueur variable à partir de l’extrémité 3′ du génome viral.
L’ARNm du vaccin ne ressemble pas à l’extrémité 3′ du virus (les UTRs, régions non transcrites sont différentes, et la partie codant la spike est loin de l’extrémité 3′ du génome viral).
Les auteurs [7] ont répondu aux critiques parues dans la même revue [8].
Le génome du virus peut s’intégrer dans des cellules même sans surexpression de LINE-1.
Les critiques faisaient remarquer la très faible fréquence de l’intégration retrouvée : La fréquence de l’intégration retrouvée est similaire à celle du virus de la chorioméningite lymphocytaire après une infection aigüe.
Les auteurs répondent à des critiques concernant la méthodologie : préférence du lieu d’intégration par LINE-1, sens des lectures de l’ARN.
Les critiques portent aussi sur l’absence de résultats antérieurs sur l’intégration de coronavirus dans la lignée germinale. L’absence de preuves antérieures n’est pas un argument contre de nouvelles preuves. Le fait que des séquences de coronavirus se retrouvent dans la lignée germinale de différentes espèces n’est pas pertinent, car les expériences ont porté sur l’intégration du SRAS-CoV2 dans le génome des cellules somatiques et non dans la lignée germinale.

Que montre l’étude CCMB ? [9]

Le vaccin pénètre dans une lignée de cellules d’hépatome en culture, il stimule très légèrement la rétrotranscriptase LINE-1 de ces cellules (mais ce n’est pas significatif).
Il faut noter que ce type cellulaire (Huh7) a un comportement particulier vis à vis de l’ARN.

Le mécanisme possible serait la LINE-1 mais la régulation à la hausse de LINE-1 n’est pas prouvée par le vaccin car elle augmente aussi dans les contrôles sans vaccin. Il est seulement prouvé que LINE-1 est présente dans la cellule (dans le cytoplasme certainement mais apparemment pas dans le noyau). Il faudrait prouver que LINE-1 est aussi présente dans le noyau.

L’ARN de la spike vaccinale est rétrotranscrit en ADN après 6 heures d’exposition des cellules au vaccin. De l’ADN correspondant à une partie de la séquence vaccinale est retrouvé dans la cellule.

Les critiques à l’encontre de cette étude

1) Le type de cellules étudiées : c’est in vitro, ce sont des cellules d’hépatome et pas des cellules de foie humain normal.

Les critiques avancent qu’on ne peut pas extrapoler le comportement des cellules normales à partir de ces cellules cancéreuses en culture qui expriment une grande quantité de LINE-1. Ici ce sont des cellules cancéreuses, donc qui se multiplient beaucoup et donc expriment LINE-1.

Il y a aussi dans le corps humains des cellules saines qui se multiplient naturellement beaucoup : dans la moelle osseuse (les cellules qui donnent naissance aux cellules sanguines), les cellules de l’intestin, de la peau, du système respiratoire et les cellules de l’embryon. [10]
En particulier l’ARN de LINE-1 a été trouvé dans les cellules en division (cela signifie que LINE-1 est exprimée dans ces cellules ; il faut rappeler que le génome de toutes les cellules d’un même individu est quasiment identique mais l’expression des gènes est différente dans chaque type cellulaire. Le rôle de l’expression des gènes a été souligné par Jean-Jacques Kupiec [11] [12].)

LINE-1 s’exprime dans le foie, la rate, le cerveau, les glandes surrénales, les muscles et les gonades. La rétrotranscription est aussi possible dans des cellules qui ne se divisent pas comme le muscle et les neurones car LINE-1 est aussi exprimée dans ces cellules et est capable de rétrotranscrire.
Dans le cerveau une dérégulation de l’expression de LINE-1 (dont l’expression est déjà élevée dans le cerveau) peut dépendre de polymorphismes naturels [13]

L’infection virale augmente activité de LINE-1 endogène, la vaccination pendant ou après l’infection virale pourrait augmenter les risques d’intégration de l’ARNm dans le génome, si celle-ci était prouvée. Le risque pourrait être plus élevé dans les cellules en prolifération comme dans les tumeurs : il faudrait étudier la biodistribution dans des lignées murines modèles (souris) pour les tumeurs [14]

2) La forte concentration de vaccin utilisée est justifiée par le fait que les LNP (lipid nanoparticules) se concentrent dans certaines cellules en particulier les hépatocytes (voir l’étude de biodistribution Pfizer chez les rats : les nanoparticules vectrices de l’ARNm se concentrent dans certains organes (moelle osseuse, foie, ovaires, rate particulièrement). [15]

Voir également le document de l’EMA [16] : aucune étude traditionnelle de biodistribution n’a été effectuée (page 45). Après injection IV chez des rats, les LNP se concentrent dans le foie et persistent à une concentration élevée au moins 2 semaines. L’EMA a d’ailleurs demandé une explication pour ces longues demi-vies et des études supplémentaires sur les effets des boosters et sur la conception. Après injection IM chez des souris, les 2 sites principaux de distribution sont le site d’injection et le foie, venant ensuite, les glandes surrénales, la rate et les ovaires. Les LNP s’accumulent dans le foie et persistent jusqu’à 48h au moins; au site d’injection, la persistance est d’au moins 9 jours (page 47).
Les travaux de 2018 de Ugur Sahin (PDG de BioNTech, associé de Pfizer pour le vaccin ARN) et son équipe montraient déjà l’accumulation des nanoparticules lipidiques dans le foie. [17]

La figure 4 montre que l’accumulation de l’ARNm injecté sous forme de nanoparticules lipidiques à des souris s’effectue principalement dans le foie et la rate :

3) Les primers (sondes moléculaires) utilisés pour rechercher l’ADN du vaccin dans la cellule sont bien spécifiques : ils sont conçus pour éviter la liaison aspécifique au génome humain.

L’ARN du vaccin BNT comporte 4 284 nucléotides, et le primer PCR est un amplicon de 444 bases (cette séquence a été choisie car elle ne se retrouve pas dans le génome humain).

4) Le nombre de cycles de PCR effectués pour détecter la copie du génome : 35 cycles peuvent donner lieu à des faux positifs (dans la publication de Zhang et al ; (PNAS), le nombre de cycles d’amplification est de 15 à 20).

5) La détection des amplicons (morceaux amplifiés d’ADN)
La détection des amplicons sur gel manque de rigueur d’après les figures fournies : à 48h, la quantité d’ARN semble plus faible qu’à 6 et 24h, ceci n’est pas discuté dans l’article.

Critique positive : Les séquences d’ADN correspondant à la longueur de 444 nucléotides ont été bien séquencées par la méthode de Sanger.

Réponse aux critiques par un généticien

Selon T Domazet-Lošo [18], professeur de médecine spécialisé en génétique, il n’y a pas d’études excluant l’intégration des ARNm thérapeutiques dans le génome.
La quantité de rétrotransposition dépend de polymorphismes génétiques.
Les modifications moléculaires de l’ARN vaccinal par rapport à l’ARN naturel ne sont pas un obstacle à la rétrotranscription.

La présence de pseudo-uridines augmente la stabilité et la traduction des ARNm et reste compatible avec la rétrotranscription, de même que les autres caractéristiques des ARNm vaccinaux : les queues poly-A, la longueur des ARNm ainsi que l’optimisation des codons GC.

Les quantités de copies d’ARNm vaccinal intégrées dans les cellules sont compatibles avec la possibilité d’une rétrotransposition. On peut estimer à 26 copies d’ARNm par cellule si on admet une biodistribution homogène : Il s’agit d’une quantité substantielle si on la compare aux gènes codant pour des protéines humaines exprimées, qui comptent en moyenne 25 copies d’ARNm par cellule.

Ces valeurs montrent que la quantité d’ARNm du vaccin délivrée dans une dose unique de BNT162b2 est suffisamment importante pour reprogrammer théoriquement le transcriptome de chaque cellule humaine qui peut en principe subir une rétrotransposition.

Une autre limitation : Il serait intéressant de rechercher la présence d’ADN codant la spike dans le vaccin afin de certifier que l’ADN détecté ne provient pas d’impuretés d’ADN présentes dans le vaccin. En effet, dans le procédé de fabrication, une matrice d’ADN permet la synthèse d’ARNm qui est par la suite purifié. Il pourrait donc rester des traces d’ADN matrice dans le vaccin qui se retrouverait dans les cellules. Dans le cas d’une détection d’ADN dans le vaccin Pfizer, l’hypothèse de la rétro-transcription in vitro par les cellules humaines nécessiterait des compléments d’expérience pour ne pas être remise en cause.

Conclusions de l’étude CCMB

Il y a bien de l’ADN rétrotranscrit retrouvé dans la cellule (cytosol et noyau).

Pour savoir si cet ADN s’intègre dans le génome, il faut faire un séquençage complet de cellules exposées au vaccin ainsi que de cellules extraites de tissus de sujet vacciné ou bien proposer d’autres méthodes de contrôle.
Dans le cas des vaccins ADN anti-covid (Astra-Zeneca, Janssen, Sputnik), l’adenovirus injecte l’ADN dans le noyau ; on ne connaît pas non plus les effets à long terme de cette injection d’ADN.

Qu’advient-il de cet ADN rétrotranscrit (ou injecté par les vaccins à ADN)? Est-il détruit et au bout de combien de temps :

Aucune étude de génotoxicité ou de carcénogénicité n’a été effectuée pour les vaccins, si l’ADN passe dans le noyau, ces études sont à faire car il peut être génotoxique même s’il ne s’intègre pas dans le génome.

L’infection virale peut déréprimer l’expression de LINE-1, ce qui est possible avec toutes les infections virales, donc la vaccination pendant ou après l’infection virale peut augmenter les risques de rétrotranscription et d’intégration de l’ARNm dans le génome, si cette dernière est prouvée.

Risque de rétrotranscription dans une cellule progénitrice

Selon T Domazet-Lošo (note 14), contrairement aux effets relativement confinés de la rétrotranscription somatique, une éventuelle rétrotranscription suivie d’intégration héréditaire de l’ARNm d’un vaccin aurait un impact plus important en rendant des individus totalement transgéniques.

L’hypothétique rétrotransposition d’ARNm vaccinal à potentiel héréditaire pourrait se produire dans les cellules germinatives ou dans les cellules pluripotentes des embryons précoces.

Il pourrait en résulter un mosaïcisme somatique où une partie importante des cellules d’un individu pourrait devenir transgénique et, si les gonades sont également touchées, la rétrocopie pourrait devenir héréditaire.

La possibilité d’intégration du génome de l’ARNm du vaccin dans les cellules somatiques et germinales n’est pas le seul effet indésirable à prendre en compte. En théorie, l’ARNm du vaccin pourrait également être hérité épigénétiquement (non intégré dans le génome) par la cargaison d’ARN du sperme. Cela pourrait se produire si les cellules du testicule de la lignée germinative absorbent des LNP ou des exovésicules contenant des ARNm vaccinaux, et si ces ARNm aboutissent ensuite dans les spermatozoïdes.

Conclusion

La vaccinologie des ARNm a commencé à se développer il y a plus de 30 ans et les rétroéléments L1 chez l’homme sont étudiés depuis plus de 40 ans, mais manifestement sans qu’il y ait d’interaction entre les deux domaines. On connaît d’autres enzymes que LINE-1 capables de rétrotranscription : par exemple la polymérase Polθ présente dans les cellules tumorales mais active aussi dans les cellules saines. [19]

Avant de décider d’injecter la majorité de la population mondiale avec ces vaccins expérimentaux, il aurait fallu s’assurer que la rétrotranscription et l’intégration dans le génome étaient impossibles et ceci avant de lancer la phase 3 des essais.

Rappelons qu’aucune étude de carcinogénicité ni de génotoxicité n’a été effectuée. L’effet tératogène a été étudié seulement sur l’animal de manière succincte.

Emma Kahn (Hélène Banoun)
Mars 2022

 

 

Remerciements particuliers : au Dr Alexandra Henrion-Caude pour son regard critique sur cette présentation (qui n’engage que moi et pas elle, bien sûr !)

 

Notes et Sources :
[1] Reverse-transcribed SARS-CoV-2 RNA can integrate into the genome of cultured human cells and can be expressed in patient-derived tissues Liguo Zhang, Alexsia Richards, M. Inmaculada Barrasa, Stephen H.Hughes, Richard A. Young, Rudolf Jaenisch
Proceedings of the National Academy of Sciences May 2021, 118 (21) e2105968118; DOI:10.1073/pnas.2105968118 https://doi.org/10.1073/pnas.2105968118
[2] Aldén, M.; Olofsson Falla, F.; Yang, D.; Barghouth, M.; Luan, C.; Rasmussen, M.; De Marinis, Y. Intracellular Reverse Transcription of Pfizer BioNTech COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2 In Vitro in Human Liver Cell Line. Curr. Issues Mol. Biol. 2022, 44, 1115-1126. https://doi.org/10.3390/cimb44030073
[3] https://www.sciencesetavenir.fr/sante/covid-19-non-le-vaccin-pfizer-ne-peut-pas-s-integrer-dans-notre-genome_161929
[4] Rétrotransposons et cellules somatiques – Parasites ou acteurs actifs du contrôle épigénétique ? Fabien Guidez, Med Sci (Paris), 30 6-7 (2014) 659-664 https://doi.org/10.1051/medsci/20143006016
[5] 6 mai 2021, Further evidence supports controversial claim that SARS-CoV-2 genes can integrate with human DNA https://www.science.org/content/article/further-evidence-offered-claim-genes-pandemic-coronavirus-can-integrate-human-dna
[6] 10 mai 2021, Integration Into the Human Genome? https://www.science.org/content/blog-post/integration-human-genome
[7] Zhang et al. Response to Parry et al.: Strong evidence for genomic integration of SARS-CoV-2 sequences and expression in patient tissues https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2109497118
[8] Parry R, Gifford RJ, Lytras S, Ray SC, Coin LJM. No evidence of SARS-CoV-2 reverse transcription and integration as the origin of chimeric transcripts in patient tissues. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Aug 17;118(33):e2109066118. doi: 10.1073/pnas.2109066118. PMID: 34344759; PMCID: PMC8379926.
[9] Aldén, M.; Olofsson Falla, F.; Yang, D.; Barghouth, M.; Luan, C.; Rasmussen, M.; De Marinis, Y. Intracellular Reverse Transcription of Pfizer BioNTech COVID-19 mRNA Vaccine BNT162b2 In Vitro in Human Liver Cell Line. Curr. Issues Mol. Biol. 2022, 44, 1115-1126. https://doi.org/10.3390/cimb44030073
[10] Garcia-Perez JL, Marchetto MC, Muotri AR, Coufal NG, Gage FH, O’Shea KS, Moran JV. LINE-1 retrotransposition in human embryonic stem cells. Hum Mol Genet. 2007 Jul 1;16(13):1569-77. doi: 10.1093/hmg/ddm105. Epub 2007 Apr 27. PMID: 17468180.
[11] Liste des publications de JJ Kupiec : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Kupiec+JJ&sort=date
[12] https://www.medecinesciences.org/fr/articles/medsci/pdf/2014/07/medsci2014306-7p699.pdf médecine/sciences, 699-700, n°6-7, vol.30, juin-juillet 2014 Comment le hasard intervient-il dans le débat entre holisme et réductionnisme ? Jean-Jacques Kupiec, DOI : 10.1051/medsci/20143006024
[13] Macia A, Widmann TJ, Heras SR, et al. Engineered LINE-1 retrotransposition in nondividing human neurons. Genome Res. 2017;27(3):335-348. doi:10.1101/gr.206805.116
[14] Domazet-Lošo, T. (2021, July 24). mRNA vaccines: Why is the biology of retroposition ignored?. https://doi.org/10.31219/osf.io/uwx32
[15] https://phmpt.org/wp-content/uploads/2022/03/125742_S1_M4_4223_185350.pdf p22
[16] https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty-epar-public-assessment-report_en.pdf
[17] Orlandini von Niessen AG, Poleganov MA, Rechner C, Plaschke A, Kranz LM, Fesser S, Diken M, Löwer M, Vallazza B, Beissert T, Bukur V, Kuhn AN, Türeci Ö, Sahin U. Improving mRNA-Based Therapeutic Gene Delivery by Expression-Augmenting 3′ UTRs Identified by Cellular Library Screening. Mol Ther. 2019 Apr 10;27(4):824-836. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.12.011. Epub 2018 Dec 18. PMID: 30638957; PMCID: PMC6453560.
[18] Domazet-Lošo, T. (2021, July 24). mRNA vaccines: Why is the biology of retroposition ignored?. https://doi.org/10.31219/osf.io/uwx32
[19] https://phys.org/news/2021-06-discovery-human-cells-rna-sequences.amp Polθ reverse transcribes RNA and promotes RNA-templated DNA repair, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abf1771 https://advances.sciencemag.org/content/7/24/eabf1771

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