J’avais écrit ce texte en début d’année mais je ne l’avais pas publié.
Il me semble d’actualité de rappeler cette histoire qui semble se répéter sur toute la planète avec les vaccins anti-Covid-19.


Résumé
La facilitation par les anticorps a été montrée chez des patients réinfectés par la dengue dès les années 1960.
Depuis, ce phénomène paradoxal par rapport au rôle supposé bénéfique des anticorps a été montré pour de nombreuses maladies virales (y compris pour celles dues aux coronavirus).
Étant donnée la connaissance que l’on avait de ce phénomène de facilitation au cours d’infections successives naturelles par la dengue, le risque a été recherché au cours des essais cliniques du vaccin Dengvaxia©, et il a été clairement mis en évidence.
Malgré ces avertissements, une campagne massive de vaccination a commencé en 2016 aux Philippines et a occasionné la mort de plus de 100 enfants par dengue sévère. Le mécanisme biologique de la facilitation a été proposé en 2017.


Vous trouverez les dernières actualités sur la facilitation dans le texte de ma dernière intervention au CSI (non complètement sabotée!) sur ce même blog.
Celle que je devais faire au CSI le jeudi 26 août a été complètement sabotée ; je devais y analyser les essais sur les adolescents des vaccins anti-covid et montrer que l’ADE (facilitation) y est bien visible !

La facilitation par les anticorps : exemple de la Dengue et du Dengvaxia©

Le phénomène des anticorps facilitateurs est une réponse « inadéquate » à une infection due à une infection (ou vaccination) antérieure par un virus apparenté. Cette réponse est considérée comme inadéquate par l’immunologie théorique pour laquelle les anticorps ont un rôle protecteur contre les infections.
Cependant les patients agammaglobuliniques, lorsqu’ils sont infectés par les virus de la rubéole, rougeole, varicelle, du rhume banal, des oreillons, de la polio, développent une maladie normale et sont parfaitement résistants aux réinfections, tout comme les personnes compétentes immunologiquement. (Good RA and Zak SJ, Revue 1956). Ceci montre que les anticorps ne sont pas indispensables pour lutter contre ces infections et acquérir une protection à vie contre elles. Il faudrait repenser théoriquement le rôle des anticorps en général et plus particulièrement dans les infections virales. (Banoun, 2020).
Le phénomène de la facilitation est assez ardu à comprendre même pour les spécialistes mais il est important de s’y frotter pour comprendre (au moins en partie) les dégâts causés par certaines campagnes de vaccination.

Historique
On note la première description du phénomène de « péché originel antigénique » à la fin des années 40 : on a observé plus de grippe lors d’une infection avec virus hétérologue à une vaccination antérieure. C’est la première fois qu’ a été évoqué ce paradoxe d’une réponse immunitaire inadéquate chez des personnes ayant été infectées antérieurement par un virus apparenté. (Aimsib, 2020)

la Dengue
C’est une maladie transmise par le moustique Aedes aegypti (moustique vecteur de la fièvre jaune, de la dengue, du chikungunya et du zika)
La première observation de dengue plus sévère chez certains patients date de 1964 à Bangkok (Thaïlande) (Halstead, 1970)
Au début la maladie était bénigne et classique puis on notait une aggravation après quelques jours. Cette dengue sévère a été appelée DHF : dengue à fièvre hémorragique.
Cette forme de dengue était observée chez des enfants de moins de 1 an et chez des patients présentant une réponse secondaire à anticorps (des patients présentant avant l’infection des anticorps anti-dengue témoins d’une infection antérieure). Pour observer ce phénomène, il fallait un intervalle de 3 mois à 5 ans entre les infections successives. Chez les enfants de moins de 1 an, les cas étaient observés plutôt entre 6 et 9 mois, lorsque les anticorps maternels sont considérés à un niveau insuffisant pour protéger l’enfant .
Les auteurs notaient déjà qu’il était peu probable que la facilitation immunodépendante de maladies virales aigües soit l’unique propriété d’un seul groupe de virus. Ils se référaient à des observations similaires suite à des vaccinations antirougeole ou anti-virus respiratoire syncitial par un vaccin inactivé suivies d’infections par virus sauvages.

Le même phénomène a été décrit à Cuba en 1981 (Kouri, 1981) : en 1977 une épidémie de dengue avait touché 500 000 personnes et en 1978 44 % des cubains avaient des anticorps anti-dengue. En 1981 une épidémie de dengue d’un autre sérotype est survenue et a occasionné 116 143 hospitalisations. Les mêmes caractéristiques cliniques et immunologiques qu’en Thaïlande étaient observées (avec la dénomination DHF/DSS : dengue hémorragique suivie de dengue avec syndrome de choc).
La même équipe cubaine (Guzman MG et Vazquez S, 2010 ) explique en 2010 le phénomène d’ADE, c’est à dire « antibody dependent enhancement ».
L’immunité contre la maladie est spécifique du type viral (il en existe 4 pour la dengue) et dure toute la vie. Il existe une immunité croisée avec les autres sous-types qui décroît rapidement avec le temps.

Chez les nourrissons, les anticorps maternels décroissent rapidement et passent par 3 phases : neutralisation du virus, facilitation de l’infection virale, dégradation des anticorps.
Plus l’intervalle de temps est grand entre les infections successives chez les adultes et enfants, plus la maladie est sévère, car le taux d’anticorps est plus faible. Les nourrissons font des dengues sévères quand le taux d’anticorps descend au-dessous du taux de 1/20.
Le mécanisme est l’ADE = antibody dependent enhancement ; il y a facilitation de l’entrée du virus dans la cellule par les anticorps résiduels mais aussi modification de l’expression des cytokines inflammatoires et des mécanismes antiviraux intracellulaires. Les immunités innée et adaptative sont altérées.

Une revue complète est parue en 2015 sur la facilitation par les anticorps des infections virales
(Taylor et al., 2015)
Pour obtenir la neutralisation d’une particule virale il faut une concentration d’anticorps supérieure à un certain seuil.
En dessous de ce seuil, il peut y avoir facilitation de l’infection (ADE). Soit extrinsèque : le nombre de cellules infectées par le virus va être augmenté, soit intrinsèque : par modulation de la réponse innée et augmentation de la production de virions. Ces deux voies augmentent le relargage de médiateurs vaso-actifs et la sévérité de la maladie.

Les mécanismes :
les anticorps IgG jouent le rôle de pont moléculaire entre le virus et le récepteur du Fc (fragment non spécifique de l’antigène de l’igG) exprimé à la surface d’une cellule cible du virus : une cellule de la lignée myéloïde.
Par l’intermédiaire de la fixation du complément par les IgG et IgM
De nombreux types de cellules expriment à leur surface des récepteurs du complément (le complément est un ensemble de protéines du sérum jouant un rôle dans les réactions immunitaires). Cette fixation du complément par ADE va permettre au virus d’attaquer des cellules qui ne sont pas sa cible habituelle et donc entraîner une maladie atypique et plus sévère : les fibroblastes et cellules endothéliales sont capables, comme les cellules immunitaires de fixer la principale protéine du complément, la C1Q (fonseca et al., 2001). Il a été montré que cette voie facilite certaines infections virales (virus Ebola, certains Parvovirus)(Von Kietzell et al., 2014)

Le vaccin Dengvaxia©  : vaccin contre la dengue
Etant donnée la connaissance que l’on avait de ce phénomène de facilitation au cours d’infections successsives naturelles par la dengue, le risque a été recherché au cours des essais cliniques du vaccin Dengvaxia©.
Que révèlent les essais cliniques du vaccin?
L’occurence supérieure de dengue sévère chez les vaccinés (par rapport aux non vaccinés) avait été notée dans l’étude clinique de Sanofi dès 2015 (Hadinegoro et al., 2015)(Scientific American, 2019) : « L’incidence plus élevée d’hospitalisation pour la dengue la troisième année chez les enfants de moins de 9 ans reste inexpliquée : elle doit être soigneusement surveillée lors du suivi à long terme. Cependant le risque chez les enfants de 2 à 16 ans était plus faible dans le groupe vacciné que dans le groupe témoin. »
On lit pourtant dans l’étude que le risque de dengue sévère était 7,45 plus élevé chez les enfants entre 2 et 5 ans, vaccinés. Une tendance nette à l’augmentation du risque chez les vaccinés est notée pour les enfants de moins de 9 ans.
« Des analyses de données provenant de participants âgés de 9 ans ou plus ont montré que l’efficacité du vaccin était de 81,9 % (IC à 95 %, 67,2 à 90,0) chez les participants séropositifs et de 52,5 % (IC à 95 %, 5,9 à 76,1) chez les participants séronégatifs. »
Les auteurs de l’étude soulignent l’efficacité du vaccin pour les enfants de 9 à 16 ans (ceux qui ont certainement déjà été infectés par la dengue et sont donc séropositifs), ce qui confirme cette efficacité inférieure chez les séronégatifs.
Ceci est confirmé en 2018 (Sridhar et al., 2018) : « Le CYD-TDV (essais d’efficacité d’un vaccin tétravalent contre la dengue) a protégé contre la dengue grave et l’hospitalisation pour dengue virologiquement confirmée pendant 5 ans chez les personnes qui avaient été exposées à la dengue avant la vaccination, et il a été démontré que le risque était plus élevé chez les personnes vaccinées qui n’avaient pas été exposées à la dengue. »

Des publications de 2016 mettaient en garde contre la campagne massive de vaccination entreprise aux Philippines en 2016-2017:
(Martinez-Vega et al., 2071 ; Swaminathan et al., 2019)
« Le Dr Scott Halstead a étudié la dengue pendant plus de 50 ans avec l’armée américaine. Lorsque Halstead a examiné les données de sécurité du vaccin dans le cadre de l’essai clinique, il a tout de suite su qu’il y avait un problème » (Npr.org, 2019).
Le Dr Halstead a écrit à 6 revues internationales (dont Halstead SB, 2019) pour mettre en garde contre ce vaccin. (Science Mag, 2019) :
«Il y a plus de 40 ans, Halstead a constaté que les personnes qui avaient des anticorps contre un sérotype présentaient un risque beaucoup plus élevé de développer une maladie potentiellement mortelle, notamment un choc ou une fièvre hémorragique, si elles étaient ensuite infectées par un second sérotype. Il a expliqué cette augmentation de la dengue sévère par un phénomène immunitaire inhabituel appelé aggravation dépendante des anticorps (ADE). Halstead a longtemps mis en garde contre le fait que le Dengvaxia, qui déclenche la production de ces anticorps, pourrait avoir le même effet chez les personnes qui ne sont pas entièrement protégées par ce vaccin.
Les débats se poursuivent sur la question de savoir si l’ADE est un phénomène réel, mais Halstead affirme que les essais de Dengvaxia, menés dans 10 pays, ont confirmé ses craintes : les jeunes enfants, en particulier ceux âgés de 2 à 5 ans, qui n’avaient pas d’anticorps contre la dengue avant de recevoir le vaccin – appelés séronégatifs – couraient un risque accru de se retrouver à l’hôpital s’ils recevaient le vaccin et attrapaient quand même la dengue. (Le vaccin n’offre qu’une protection d’environ 60 %.) Sanofi a convenu que le vaccin ne devrait pas être utilisé dans ce groupe d’âge, mais a déclaré que l’ADE n’était peut-être pas à l’origine de l’augmentation des cas de maladie grave. Qui plus est, les enfants plus âgés ne semblaient pas en danger, et compte tenu des avantages potentiels pour la santé publique, un panel de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a approuvé en 2016 le vaccin pour les 9 à 45 ans. Cela a conduit les Philippines à lancer une grande campagne Dengvaxia – le premier pays à le faire – sur l’île de Luzon.
Mais en novembre 2017, Sanofi a annoncé que de nouvelles données montraient que les enfants séronégatifs qui avaient été vaccinés présentaient un risque accru de maladie grave, quel que soit leur âge. Sanofi et l’OMS ont immédiatement recommandé que le Dengvaxia ne soit pas du tout utilisé chez les séronégatifs. Le gouvernement a interrompu la campagne et a ensuite retiré à Sanofi sa licence pour le Dengvaxia. Des politiciens, des responsables de la santé et des chercheurs ont été accusés d’être de connivence avec l’entreprise pour mettre le produit sur le marché de façon précipitée – et certains parents ont intenté des procès, affirmant que le Dengvaxia avait entraîné la mort de leurs enfants.. »

En effet malgré ces avertissements, une campagne massive de vaccination a commencé en 2016 aux Philippines et a occasionné la mort de plus de 100 enfants par dengue sévère (Post Magazine, 2019). Comme écrit plus haut, dorénavant l’OMS recommande de vacciner uniquement les personnes qui ont déjà été infectées par la dengue et pas les personnes naïves par rapport à cette infection.
Le président et de hauts responsables de Sanofi sont inculpés d’homicide par la justice philippine (TrialsiteN, 2020).

En 2017 sont parus 2 articles dans Science qui exposent à nouveau ce phénomène et le mécanisme probable.
Ils décrivent le risque augmenté de dengue sévère chez les jeunes enfants vaccinés par rapport à ceux ayant reçu un placebo. De plus le grand nombre de cas de dengue sévère (DHF/DSS) chez les enfants de 6 à 12 mois lorsque les anticorps maternels descendent sous un certain seuil est cohérent avec l’hypothèse de l’ADE.
Katzelnick démontre qu’une gamme spécifique de titres d’anticorps anti-dengue dans la circulation est en corrélation avec le risque de dengue grave lors d’une infection ultérieure. (Katzelnick et al., 2017)

Feinberg 2017 décrit l’ADE comme un mécanisme fondé sur une liaison et une internalisation accrues des virions infectieux enrobés d’anticorps par les récepteurs Fc (FcR, sites de liaison aux anticorps exprimés par des cellules immunitaires spécifiques, y compris les cellules cibles du virus de la dengue). « Si un tel processus devait également se produire in vivo lors d’infections hétérotypiques secondaires, des quantités accrues de réplication du virus ainsi que la possibilité d’une libération accrue de cytokines pro-inflammatoires et de médiateurs vasoactifs pourraient précipiter la gravité de la maladie.
De plus il pourrait intervenir un phénomène d’interférence avec le virus Zika qui circule dans les mêmes zones géographiques. Les anticorps anti-dengue pourraient dans certains cas aggraver l’infection par le virus Zika.
« Des rapports récents indiquant que les anticorps anti-dengue peuvent soit neutraliser soit renforcer l’infection par le virus Zika (transmis par également par le moustique Aedes aegypti) dans des cultures de tissus et dans des modèles murins ont rendu plus complexes les efforts de développement de vaccins contre ces deux agents pathogènes importants au niveau mondial, et souvent concomitants. »
(Feinberg MB et Ahmed R, 2017)

Pour conclure un rapprochement peut être tenté avec ce qui semble se passer au début de la campagne de vaccination contre la Covid-19 : le risque d’ADE a été clairement souligné par de nombreux experts internationaux, et en France par le Conseil Scientifique (Conseil Scientifique, 2020) et l’Académie de Médecine en janvier 2021Académie de Médecine, 2021), nombreuses références sur Vidal.fr (Korsia-Meffre S, 2020)
Vaccins contre la COVID-19 : doit-on s’inquiéter du risque de maladie aggravée chez les personnes vaccinées ?)

La coïncidence entre les flambées épidémiques fin 2020-début 2021 et les campagnes de vaccinations de masse pourrait s’expliquer par l’aggravation de l’infection par les anticorps induits par le vaccin : le virus SARS-CoV-2 circule en effet beaucoup à cette même période.

Références

Académie de Médecine, 2021, https://www.academie-medecine.fr/communique-de-lacademie-elargir-le-delai-entre-les-deux-injections-de-vaccin-contre-la-covid-19-quels-risques-pour-quels-avantages/
Aimsib, 2020, https://www.aimsib.org/2020/09/27/vaccin-anti-grippal-et-facilitation-de-linfection-par-les-anticorps/)

Banoun, 2021
Hélène Banoun (2021).
The role of antibodies in the light of the theory of evolution.
African Journal of Biological Sciences. 3(3), 1-9.
https://www.afjbs.com/files/1627021759_(1)_AFJBS20210145_(p_1-9).pdf
Le rôle des anticorps à la lumière de la théorie de l’évolution
https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-03311831

Conseil Scientifique, 2020, https://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/avis_vaccins_9_juillet_2020_-_care_-_conseil_scientifique_-_comite_vaccin.pdf

Feinberg MB, Ahmed R. Advancing dengue vaccine development. Science. 2017 Nov 17;358(6365):865-866. doi: 10.1126/science.aaq0215. PMID: 29146795.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29146795/

Fonseca MI, Carpenter PM, Park M, Palmarini G, Nelson EL, Tenner AJ. C1qR(P), a myeloid cell receptor in blood, is predominantly expressed on endothelial cells in human tissue. J Leukoc Biol. 2001 Nov;70(5):793-800. PMID: 11698500.
https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1189/jlb.70.5.793?sid=nlm%3Apubmed

Good RA and Zak SJ, Revue 1956, https://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/18/1/109.full.pdf

Guzman MG, Vazquez S. The complexity of antibody-dependent enhancement of dengue virus infection. Viruses. 2010;2(12):2649-2662. doi:10.3390/v2122649
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3185591/

Hadinegoro SR, Arredondo-García JL, Capeding MR, Deseda C, Chotpitayasunondh T, Dietze R, Muhammad Ismail HI, Reynales H, Limkittikul K, Rivera-Medina DM, Tran HN, Bouckenooghe A, Chansinghakul D, Cortés M, Fanouillere K, Forrat R, Frago C, Gailhardou S, Jackson N, Noriega F, Plennevaux E, Wartel TA, Zambrano B, Saville M; CYD-TDV Dengue Vaccine Working Group. Efficacy and Long-Term Safety of a Dengue Vaccine in Regions of Endemic Disease. N Engl J Med. 2015 Sep 24;373(13):1195-206. doi: 10.1056/NEJMoa1506223. Epub 2015 Jul 27. PMID: 26214039.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1506223

Halstead SB. Observations related to pathogensis of dengue hemorrhagic fever. VI. Hypotheses and discussion. Yale J Biol Med. 1970 Apr;42(5):350-62. PMID: 5419208; PMCID: PMC2591710. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5419208

Halstead SB, 2019 Insights from direct studies on human dengue infections
Proceedings of the National Academy of Sciences Jan 2019, 116 (1) 17-19; DOI:10.1073/pnas.1819607116
https://www.pnas.org/content/116/1/17

Katzelnick et al., 2017, Antibody-dependent enhancement of severe dengue disease in humans
Leah C. Katzelnick, Lionel Gresh, M. Elizabeth Halloran, Juan Carlos Mercado, Guillermina Kuan, Aubree Gordon, Angel Balmaseda, Eva Harris
Science. 2017; 358(6365): 929–932.  Published online 2017 Nov 17. doi: 10.1126/science.aan6836
PMCID: PMC5858873
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5858873/

Korsia-Meffre S, 2020, VACCINS CONTRE LA COVID-19 : DOIT-ON S’INQUIÉTER DU RISQUE DE MALADIE AGGRAVÉE CHEZ LES PERSONNES VACCINÉES ?
Par Stéphane KORSIA-MEFFRE – date de publication : 03 novembre 2020
https://www.vidal.fr/actualites/26105-vaccins-contre-la-covid-19-doit-on-s-inquieter-du-risque-de-maladie-aggravee-chez-les-personnes-vaccinees.html

Kouri GP, Guzmán MG, Bravo JR, Triana C. Dengue haemorrhagic fever/dengue shock syndrome: lessons from the Cuban epidemic, 1981. Bull World Health Organ. 1989;67(4):375-80. PMID: 2805215; PMCID: PMC2491263. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2805215

Martínez-Vega RA, Carrasquila G, Luna E, Ramos-Castañeda J. ADE and dengue vaccination. Vaccine. 2017 Jul 13;35(32):3910-3912. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.06.004. Epub 2017 Jun 13. PMID: 28623027.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28623027

NPR
Rush To Produce, Sell Vaccine Put Kids In Philippines At Risk, 2019
https://www.npr.org/sections/goatsandsoda/2019/05/03/719037789/botched-vaccine-launch-has-deadly-repercussions?t=1612003610521

Post Magazine, 2019, Are Philippines children’s deaths linked to dengue vaccine ?
https://www.scmp.com/magazines/post-magazine/long-reads/article/3006712/philippines-suspicion-dengue-vaccine-linked

Science Mag, 2019 Critics ‘alarmed by lack of interest’ in studying children put at risk by dengue vaccine
https://www.sciencemag.org/news/2019/09/critics-alarmed-lack-interest-studying-children-put-risk-dengue-vaccine

SCIENTIFIC AMERICAN APRIL 2019
How the World’s First Dengue Vaccination Drive Ended in Disaster
https://www.scientificamerican.com/article/how-the-worlds-first-dengue-vaccination-drive-ended-in-disaster/

Sridhar S, Luedtke A, Langevin E, Zhu M, Bonaparte M, Machabert T, Savarino S, Zambrano B, Moureau A, Khromava A, Moodie Z, Westling T, Mascareñas C, Frago C, Cortés M, Chansinghakul D, Noriega F, Bouckenooghe A, Chen J, Ng SP, Gilbert PB, Gurunathan S, DiazGranados CA. Effect of Dengue Serostatus on Dengue Vaccine Safety and Efficacy. N Engl J Med. 2018 Jul 26;379(4):327-340. doi: 10.1056/NEJMoa1800820. Epub 2018 Jun 13. PMID: 29897841.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1800820

Swaminathan S, Khanna N. Dengue vaccine development: Global and Indian scenarios. Int J Infect Dis. 2019 Jul;84S:S80-S86. doi: 10.1016/j.ijid.2019.01.029. Epub 2019 Jan 23. PMID: 30684747.
https://www.ijidonline.com/article/S1201-9712(19)30040-2/fulltext

Taylor A, Foo SS, Bruzzone R, Dinh LV, King NJ, Mahalingam S. Fc receptors in antibody-dependent enhancement of viral infections. Immunol Rev. 2015 Nov;268(1):340-64. doi: 10.1111/imr.12367. PMID: 26497532; PMCID: PMC7165974.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/imr.12367

TrialsiteN, 2020, Philippine Dengue Vaccine Criminal Indictments Includes President of Sanofi Pasteur & their FDA
https://trialsitenews.com/philippine-dengue-vaccine-criminal-indictments-includes-president-of-sanofi-pasteur-their-fda/

von Kietzell K, Pozzuto T, Heilbronn R, Grössl T, Fechner H, Weger S. Antibody-mediated enhancement of parvovirus B19 uptake into endothelial cells mediated by a receptor for complement factor C1q. J Virol. 2014;88(14):8102-8115. doi:10.1128/JVI.00649-14
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4097764/

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