L’aimsib ne cherche pas nécessairement à coller à l’actualité, particulièrement quand celle ci se révèle déprimante. Voici un article original signé de notre Vigilant, il nous explique que l’état de santé préalable à la vaccination influera considérablement dans les résultats, bons ou mauvais, que celle-ci occasionnera à un enfant. Naturellement dans un pays d’aveuglement vaccinal comme la France où tous les enfants doivent systématiquement être  vaccinés quels que soient leurs états de santé initiaux ce biais s’estompe, mais qu’en est-il chez les autres qui ont la chance de pouvoir réfléchir avant de vacciner? Bonne lecture.

 

Résumé

Le biais dit « du patient en bonne santé » ou HUB pour « Healthy User Bias » décrit le fait que dans une étude observationnelle en évaluation d’une vaccination par exemple – dans les pays ou celle-ci s’exerce avec réflexion préalable – ces produits seront essentiellement administrés aux enfants en pleine santé, les autres (fragiles, malades)  seront régulièrement relégués dans le groupe contrôle et la fréquence des effets secondaires sera artificiellement diminuée chez les premiers. De même tous les enfants issus d’une fratrie où l’aîné a présenté un effet indésirable grave post-vaccinal seront beaucoup moins vaccinés que la moyenne des enfants de leurs âges. On rappelle la définition mathématique du risque relatif et on en donne quatre exemple. On démontre de ce fait le non sens absolu que constitue les étude de cohorte ayant souhaité démontrer l’absence de lien entre vaccination ROR et autisme.

Comprendre le quoi ? Le HUB (Healthy User Bias)

Le « HUB » ou Healthy User Bias – biais du patient en bonne santé – est le biais qui ruine les études observationnelles sur les vaccins; intuitivement c’est simple à comprendre :

Les vaccinations – comme beaucoup d’interventions médicales préventives – s’adressent à des gens en parfaite santé, un individu malade aura tendance à être moins (potentiellement beaucoup moins) vacciné.

Dans un essai clinique ce biais est neutralisé par le tirage au sort. Dans une étude observationnelle de type cohorte les enfants plus fragiles que la normale seront moins vaccinés que les enfants en bonne santé, ainsi les enfants plus à risque de développer l’évènement indésirable sont concentrés dans le groupe de contrôle. Il y a évidemment beaucoup d’autres biais qui peuvent affecter l’étude dans un sens ou l’autre mais celui-ci est systématiquement négligé alors que c’est le plus important. On en trouve un exemple ici [1]

Capt. écran 1

 

-« At the first weighing session after the introduction of vaccines, 6–35-month-old children who received DTP vaccination had better weight-for-age z-scores (WAZ) than children who did not receive DTP […] In principle, children above 3 months of age attending the weighing sessions were offered vaccination if vaccines and equipment (syringes, sterilization stove) were available. However, nurses and mothers were reluctant to vaccinate sick or weak children. […] Eligible children were between 3 months and 3 years of the age. However, some children in this age group were not vaccinated. Both nurses and mothers thought that sick or otherwise weak children should not be vaccinated. The BHP card often indicated that the child was “sick,” “malnourished,” or “orphan” as an explanation of why an age-eligible child had not been vaccinated ».

Trad: Lors de la première séance de pesée après l’introduction des vaccins, les enfants âgés de 6 à 35 mois qui ont reçu la vaccination DTCoq avaient un meilleur rapport poids / âge z-scores (WAZ) que les enfants qui n’ont pas reçu de DTCoq […] En principe, les enfants de plus de 3 mois participant aux séances de pesée se sont vu offrir la vaccination si des vaccins et du matériel (seringues, poêle de stérilisation) étaient disponibles. Cependant, les infirmières et les mères hésitaient à vacciner les enfants malades ou faibles […] Les enfants éligibles avaient entre 3 mois et 3 ans. Cependant, certains enfants de ce groupe d’âge n’ont pas été vaccinés. Les infirmières et les mères pensaient que les enfants malades ou faibles ne devraient pas être vaccinés. La dossier médical indiquait souvent que l’enfant était «malade», «mal nourri» ou «orphelin» pour expliquer pourquoi un enfant éligible à l’âge n’avait pas été vacciné.

Ou ici [2], dans cet article extrêmement important et dont vous n’avez jamais entendu parler !

Capt. écran 2

 

– » Many factors known to be associated with either avoidance or delay of vaccination may themselves be associated with an increased risk of adverse event-type medical outcomes. As an illustration, table 1 presents reported risk factors for sudden infant death syndrome (SIDS) and for childhood encephalopathy, on the one hand, and for failure to receive diphtheria-pertussis-tetanus (DPT) vaccination on the other (11-22). The close correspondence between these sets of factors, which include medical contraindications and social correlates of low vaccine coverage, suggests that individuals predisposed to either SIDS or encephalopathy are relatively unlikely to receive DPT vaccination ».

Trad: De nombreux facteurs connus pour être associés à l’évitement ou au retard de la vaccination peuvent eux-mêmes être associés à un risque accru de résultats médicaux de type événement indésirable. À titre d’illustration, le tableau 1 présente les facteurs de risque signalés de syndrome de mort subite du nourrisson (SMSN) et d’encéphalopathie infantile, d’une part, et de non-vaccination contre la diphtérie-coqueluche-tétanos (DPT), d’autre part (11-22) . La correspondance étroite entre ces ensembles de facteurs, qui comprennent les contre-indications médicales et les corrélations sociales d’une faible couverture vaccinale, suggère que les personnes prédisposées soit au SMSN ou à l’encéphalopathie sont relativement peu susceptibles de recevoir la vaccination DPT « .

Le principe réside dans le fait que chez les enfants en bonne santé, le taux d’exposition aux vaccins sera beaucoup plus élevé que chez les enfants plus fragiles, mais également que le risque absolu de développer l’évènement indésirable sera beaucoup plus élevé chez les enfants fragiles que chez les enfants sains. Un autre exemple est le fait que dans une famille, les enfants plus jeunes ne seront pas vaccinés si un enfant plus âgé a fait un accident vaccinal… On peut aussi penser aux enfants qui ont des antécédents familiaux de maladies auto-immunes, d’autisme ou que sais-je encore… qui seront potentiellement moins exposés (enfin ça c’était avant l’hystérie vaccinale actuelle qui fait qu’aujourd’hui les pédiatres ne pensent qu’à mitrailler les enfants de rafales de vaccins, on se demande vraiment où est passé le principe de prudence Hypocratique, par moment je me demande s’ils n’ont pas négocié des marges arrières avec les fabricants ou si pour eux, les enfants ne sont pas considérés comme étant juste du business… Amis pédiatres qui lisez ce texte, je ne vous en veux pas, à votre place je ferai peut-être la même chose. Heu en fait non…)

Rappel : la notion de risque relatif

Dans un essai clinique ou une cohorte on compare un groupe vacciné avec un groupe non vacciné, donc on peut calculer la fréquence de l’évènement indésirable recherché au sein de chaque groupe. Si n est le nombre de sujets du groupe et alpha le nombre de sujets ayant développé l’évènement indésirable, la fréquence (en terme technique on parle d’incidence) est définie par :

définition de la fréquence d’un évènement parmi un échantillon

Si la fréquence est la même dans le groupe vacciné et non vacciné, il n’y a pas d’effet et le rapport vaut 1. Si la fréquence est plus faible dans le groupe vacciné, le rapport sera inférieur à 1 et le vaccin aura un effet protecteur. Si la fréquence est plus élevée dans le groupe vacciné, le rapport sera supérieur à 1 et le vaccin aura un effet délétère.

Le risque relatif se définit simplement comme le rapport des fréquences, le groupe exposé étant au numérateur et le groupe non exposé au dénominateur. Un risque relatif valant 4 signifie simplement que la fréquence de l’évènement est 4 fois supérieure dans le groupe vacciné. Un risque relatif valant 0,3 signifie qu’il y a 70% d’évènements en moins (1-0,7=0,3) dans le groupe vacciné.

Définition du risque relatif

Application concrète : la destruction du risque relatif

Intuitivement le HUB se comprend de la manière suivante : les enfants en mauvais état de santé (donc plus à risque de présenter un évènement indésirable type mort subite du nourrisson, autisme ou que sais-je encore) sont concentrés dans le groupe de contrôle, ainsi même si le vaccin augmente le risque, cette augmentation sera atténuée voire parfois même inversée (le vaccin a un effet protecteur dans l’étude) par la sur représentation de l’évènement étudié dans le groupe de contrôle.

Nous en avons un parfait exemple avec [2]

– » Several have noted that the findings are probably attributable to the fact that risk factors for SIDS are similar to factors known to be associated with either avoidance or delay of vaccination (e.g., table 1). The negative associations between SIDS and having ever been vaccinated reflect avoidance of vaccination. On the other hand, the negative associations between SIDS and having recently been vaccinated could reflect either avoidance or delay of vaccination by those predisposed, for one reason or another, to die of SIDS ».

Trad: « Certains ont noté que les résultats sont probablement attribuables au fait que les facteurs de risque de MSN sont similaires aux facteurs connus pour être associés à l’évitement ou au retard de la vaccination (par exemple, le tableau 1). Les associations négatives entre les MSN et le fait d’avoir déjà été vacciné reflètent l’évitement de la vaccination. D’un autre côté, les associations négatives entre les MSN et le fait d’avoir récemment été vacciné pourraient refléter soit l’évitement soit le retard de la vaccination par ceux prédisposés, pour une raison ou une autre, à mourir des MSN »

Dans une étude ré-analysée en contrôlant ce biais, le risque final étant 4 fois supérieur au risque initial !

We note, however, that reanalysis of the British National Childhood Encephalopathy Study after exclusion of all cases and controls with any potential contraindications to vaccination has led to a fourfold increase, from 3.3 to 12.6 (95 percent confidence interval 2.8-114.7), in the estimated relative risk of encephalopathy subsequent to DPT vaccination (D. Miller, St. Mary’s Hospital Medical School, London, personal communication, 1990).

Trad: Nous notons, cependant, que la ré-analyse de la British National Childhood Encephalopathy Study après exclusion de tous les cas et contrôles avec toute contre-indication potentielle à la vaccination a conduit à une multiplication par quatre, de 3,3 à 12,6 (intervalle de confiance à 95% 2.8-114.7), dans le risque relatif estimé d’encéphalopathie consécutive à la vaccination DPT (D. Miller, St. Mary’s Hospital Medical School, Londres, communication personnelle, 1990).

Démonstration par l’exemple

L’amplitude du HUB est fonction d’un certain nombre de facteurs, notamment:

  • Du niveau réel du risque relatif du produit,
  • De la proportion d’enfants à haut risque dans la cohorte,
  • De la différence des taux d’exposition entre les deux groupes
  • De la différence des risques absolus de développer l’évènement indésirable entre les groupes high risk et low risk.

Dans nos 3 premiers exemples nous considérons une cohorte de 11 000 enfants, 10 000 enfants sains (low risk) et 1 000 enfants fragiles (high risk). Ainsi dans notre cohorte + de 90% des enfants sont sains. On considère que chez les enfants sains le taux de vaccination est de 95%, chez les enfants fragiles seulement 30%; le risque relatif est évidemment le même pour les deux groupes mais le risque absolu de développer un évènement indésirable est considéré comme beaucoup plus élevé chez les enfants fragiles (c’est pour ça qu’ils sont “high risk”), j’ai considéré qu’un facteur 10 entre les deux groupes était réaliste. J’ai décidé de ne faire varier qu’un seul paramètre : le niveau du risque relatif réel du vaccin, et de voir quel est le niveau de risque relatif observé dans une étude de cohorte typique.

  • Pour le premier exemple on considère un risque relatif réel de 5, ce qui est énorme. Le groupe exposé est donc constitué de 9500+300 = 9800 sujets. Le nombre d’EI dans ce groupe est de 95+30 = 125. Chez les 500+700 = 1200 non exposés, il y a 14+1=15 EI.

Exemple 1

Ainsi pour un risque relatif réel de 5, le risque relatif observé est de 1,02, c’est à dire que le vaccin semble neutre ! Pourquoi ? Tout simplement parce que tous les EI survenant chez les enfants fragiles sont sur représentés dans le groupe de contrôle. En effet les sujets “high risk” ne représentent que 3% des exposés, alors qu’ils représentent 58% des sujets non exposés.

  • On peut maintenant jouer en faisant varier diverses variables : on va diminuer un peu le risque relatif à 4 (tous les autres paramètres sont constants) :

Exemple 2

Ici pour un risque relatif réel de 4, il apparaît un effet protecteur de 20%.

  • On va jouer en diminuant encore le risque relatif réel à 2 (ce qui reste élevé) :

Exemple 3

Pour un risque relatif réel de 2, il apparaît un effet protecteur de 60%

  • Pour le dernier exemple, on considère un risque relatif réel de 5, 1 000 000 de sujets sains, 1 000 sujets fragiles, un taux d’exposition de 99,9% (vaccination obligatoire) pour les sujets sains et 50% pour les sujets fragiles. Ainsi pour un risque réel à 5, il apparaît un effet protecteur de 31%

Exemple 4

Un joli fichier est mis à disposition par mes soins pour que vous puissiez expérimenter par vous mêmes en modifiant les paramètres : HUB.

Le HUB en conditions réelles

Le HUB ne se produira pas sur la première dose de vaccin dans des pays occidentaux, où la malnutrition ne menace pas les enfants, le HUB apparaît par contre sur la suite du calendrier vaccinal, en effet si un enfant fait une mauvaise réaction suite à une dose reçue à 2 ou 4 mois, les parents seront probablement très réticents à la réception des doses suivantes. Ainsi sur les vaccins reçus à 6, 12 ou 18 mois, dans le groupe de contrôle on trouve tous les enfants ayant subi des évènements indésirables graves sur les doses précédentes.

Le HUB trouve sa source dans l’introduction de facteurs de confusion antérieurs à l’exposition.

À ce stade vous avez compris que les experts qui agitent des études de cohortes attestant l’absence de lien entre ROR et autisme forment une masse d’abrutis et de bons à rien n’ayant rien compris : tous les enfants à risque ayant développé un EI grave sur les vaccinations précédentes (ou trop faibles ou avec antécédents familiaux ou…) sont affectés au groupe de contrôle (surtout que la neurotoxicité de tous ces produits est avérée : par définition un effet indésirable est une réaction nocive et non voulue due à un médicament, il y a donc juste à lire la notice pour en avoir un aperçu).

L’ampleur de ce biais est telle que s’il n’est pas contrôlé, les études observationnelles ne valent rien tant elles sous-estiment le niveau du risque ! [3]

-“When interpreting epidemiologic studies of prevention in the scientific literature, we recommend a healthy skepticism when encountering what seem like surprisingly large beneficial effects of preventive therapies.”[…] “Clinicians should be skeptical when interpreting results of observational studies of preventive services that have not accounted for healthy user and related biases.“

Trad: « Lors de l’interprétation des études épidémiologiques de prévention dans la littérature scientifique, nous recommandons un scepticisme sain face aux effets bénéfiques étonnamment importants des thérapies préventives. » […] «Les cliniciens devraient être sceptiques lorsqu’ils interprètent les résultats d’études observationnelles de services de prévention qui n’ont pas pris en compte les utilisateurs sains et les biais associés.»

Le HUB prend sa source dans le fait qu’un sujet en mauvais état de santé sera plus à risque de développer “spontanément” l’évènement recherché et moins exposé : que ce soit en étant pas exposé du tout ou alors en étant exposé plus tard, dans ce cas là la fraction exposée de la cohorte devient hétérogène en terme d’âge d’exposition, on a le même phénomène avec les sujets exposés qui ne reçoivent pas toutes les doses prévues au schéma vaccinal : l’incidence de l’évènement indésirable est d’autant réduite par absence d’effet dose-réponse chez ces sujets-là.

Évidemment si le taux d’exposition est le même entre les sujets high risk et low risk, le HUB n’existe pas (d’où l’exemple de la première dose de vaccin chez les enfants occidentaux typiques), et nous avons vu que la sous estimation des risques peut être considérable (sans parler des autres problèmes qualitatifs parfois rédhibitoires de ces études, comme ici, ici ou ).

Ainsi vous comprenez que dans la quasi totalité des études observationnelles sur les vaccins, les deux groupes ne sont pas comparables et le risque relatif évalué est systématiquement inférieur au risque réel.

Démonstration : Jain et coll. [4] Cohorte sur le ROR et l’autisme

Capt. écran 3

– » For children with older siblings with ASD, at age 2, the adjusted relative risk (RR) of ASD for 1 dose of MMR vaccine vs no vaccine was 0.76 (95% CI, 0.48-1.22; P = .25), and at age 5, the RR of ASD for 2 doses compared with no vaccine was 0.56 (95% CI, 0.30-1.04; P = .07). For children whose older siblings did not have ASD, at age 2, the adjusted RR of ASD for 1 dose was 0.91 (95% CI, 0.68-1.20; P = .50) and at age 5, the RR of ASD for 2 doses was 1.09 (95% CI, 0.76-1.54; P = .65) ».

Trad: – » Pour les enfants de frères et sœurs plus âgés atteints de TSA, à l’âge de 2 ans, le risque relatif ajusté (RR) de TSA pour 1 dose de vaccin ROR vs aucun vaccin était de 0,76 (IC à 95%, 0,48-1,22; P = 0,25) et à l’âge 5, le RR des TSA pour 2 doses par rapport à l’absence de vaccin était de 0,56 (IC à 95%, 0,30-1,04; P = 0,07). Pour les enfants dont les frères et sœurs plus âgés n’avaient pas de TSA, à l’âge de 2 ans, le RR ajusté de TSA pour 1 dose était de 0,91 (IC à 95%, 0,68-1,20; P = 0,50) et à 5 ans, le RR de TSA pour 2 doses était de 1,09 (IC à 95%, 0,76-1,54; P = 0,65) ».

Ici on constate que les risques relatifs chez les enfants qui ont un(e) frère/sœur plus âgé et autiste sont systématiquement (beaucoup) plus faibles que ceux qui n’ont pas de membre de leur fratrie autiste, pourquoi ? Parce que des parents ayant vécu un éventuel accident vaccinal avec un enfant ne feront pas vacciner ceux qui viendront après !

Le HUB est même décrit dans l’article mais les auteurs n’ont rien fait pour contrôler le biais :

– « It is possible, for example, that this pattern is driven by selective parental decision making around MMR immunization, ie, parents who notice social or communication delays in their children decide to forestall vaccination. Because as a group children with recognized delays are likely to be at higher risk of ASD, such selectivity could result in a tendency for some higher-risk children to be unexposed. […] Also the contrast in the estimates for the adjusted RRs between children with and without older ASD-affected siblings was highest for those who received 2 doses at age 5; the ratio of the adjusted RR estimates at this age being 1.95 (1.09:0.56) for 2 doses compared with 1.20 (1.10:0.92) for 1 dose. This could reflect more older siblings having been diagnosed with ASD between the younger siblings’ recommended ages of first- and second-dose administration, potentially leading parents to raise de novo concerns about the vaccine’s safety at the time second dose decisions are being made. »

Trad: – » Il est possible, par exemple, que ce modèle soit motivé par une prise de décision parentale sélective concernant la vaccination ROR, c’est-à-dire que les parents qui remarquent des retards sociaux ou de communication chez leurs enfants décident de prévenir la vaccination. Étant donné qu’en tant que groupe, les enfants dont les retards sont reconnus sont susceptibles d’être plus à risque de TSA, une telle sélectivité pourrait entraîner une tendance pour certains enfants à risque plus élevé à ne pas être exposés. […] De plus, le contraste dans les estimations des RR ajustés entre les enfants avec et sans frères et sœurs plus âgés atteints de TSA était le plus élevé pour ceux qui ont reçu 2 doses à l’âge de 5 ans; le rapport des estimations ajustées du RR à cet âge étant de 1,95 (1,09: 0,56) pour 2 doses contre 1,20 (1,10: 0,92) pour 1 dose. Cela pourrait refléter un plus grand nombre de frères et sœurs plus âgés ayant reçu un diagnostic de TSA entre les âges recommandés de la première et de la deuxième dose pour les frères et sœurs plus jeunes, ce qui pourrait amener les parents à soulever de novo des inquiétudes quant à l’innocuité du vaccin au moment où les décisions concernant la deuxième dose sont prises ».

Conclusion

Les lecteurs ont désormais des éléments leur permettant de prendre du recul sur le niveau de la Science qu’on leur présente à tout bout de champ.

Le Vigilant,
Mai 2020

 

 

Crédit photo: Pixabay

 

Notes et sources:
[1] Evidence of Increase in Mortality After the Introduction of Diphtheria-Tetanus-Pertussis Vaccine to Children Aged 6-35 Months in Guinea-Bissau: A Time for Reflection? Front Public Health. 2018 Mar 19;6:79. doi: 10.3389/fpubh.2018.00079. eCollection 2018.
[2] FINE P. E. M. et CHEN R. T., 1992. « Confounding in studies of adverse reactions to vaccines », American Journal of Epidemiology, 136 : 121-135. DOI : 10.1093/oxfordjournals.aje.a116479
[3] Healthy User and Related Biases in Observational Studies of Preventive Interventions: A Primer for Physicians. J Gen Intern Med. 2011 May;26(5):546-50. doi: 10.1007/s11606-010-1609-1. Epub 2011 Jan 4.
[4] Jain A, Marshall J, Buikema A, Bancroft T, Kelly JP, Newschaffer CJ. Autism Occurrence by MMR Vaccine Status Among US Children With Older Siblings With and Without Autism. JAMA. 2015;313(15):1534–1540. doi:10.1001/jama.2015.3077
[5] Myers, Scott M et al. “Insufficient Evidence for « Autism-Specific » Genes.” American journal of human genetics vol. 106,5 (2020): 587-595. doi:10.1016/j.ajhg.2020.04.004

 

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